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乐鱼平台:张金方课题组揭示PD-1调控新机制及其在肿瘤免疫逃逸和治疗中的作用

发布时间:2024-02-20 点击数:

2024年2月20日,武汉大学乐鱼平台、教育部免疫与代谢前沿科学中心、中南医院以及泰康生命医学中心张金方课题组在Molecular Cell杂志上发表了题为“UFL1 ablation in T cells suppresses PD-1 UFMylation to enhance anti-tumor immunity”的论文。

肿瘤免疫治疗,特别是针对免疫检查点PD-1/PD-L1抗体的研发与应用,在临床上已广泛用于治疗多种癌症类型的患者。尽管对一部分患者,PD-1/PD-L1抗体显示出持久的治疗效果,但是仍有相当比例的患者出现无效或产生耐药现象。因此,深入研究调控PD-1/PD-L1信号通路的分子机制,并开发新颖且更有效的肿瘤免疫联合治疗策略,已成为当前肿瘤基础研究和临床治疗领域的热点和重要科学问题。

蛋白质翻译后修饰在生命活动中发挥着重要作用,泛素化和类泛素化修饰是细胞内调控蛋白质稳态的重要翻译后修饰。UFMylation修饰是一种类泛素化修饰,UFL1是其E3连接酶,催化类泛素分子UFM1共价偶联到靶蛋白上,从而调控靶蛋白分子的功能。然而,UFMylation在T细胞中的功能以及T细胞介导的抗肿瘤免疫中的作用尚不清楚。我们发现与野生型小鼠相比,在T细胞中条件性敲除Ufl1的小鼠(Ufl1 cKO)表现出显著的肿瘤抑制现象。此外,单细胞测序数据显示来自Ufl1 cKO小鼠的肿瘤,其浸润性细胞毒性CD8+ T细胞显著增加。进一步研究表明UFL1能够与PD-1产生直接的相互作用并促进PD-1的UFMylation修饰,以拮抗PD-1的泛素化修饰和降解。而且,我们还发现感受能量代谢的激酶AMPK能够催化UFL1蛋白Thr536位点发生磷酸化修饰,14-3-3γ可以识别AMPK介导的UFL1的磷酸化修饰,破坏UFL1与PD-1的相互作用,导致PD-1不稳定,从而增强CD8+ T细胞抗肿瘤免疫。值得注意的是,研究人员不仅证明Ufl1 cKO小鼠对CTLA4抗体治疗有更好的响应,还发现使用AMPK激动剂和CTLA-4抗体联合治疗时具有协同抑制肿瘤生长的效果。综上所述,该研究揭示了靶向AMPK-UFL1-PD-1信号轴能够增强抗肿瘤免疫,为临床癌症患者提供了潜在的治疗策略。

AMPKUFL1调控PD-1及其在肿瘤免疫调节中的分子机制模式图

武汉大学乐鱼平台博士研究生何川、行溪鑫以及中央研究院生物医学科学研究所博士后陈歆宜(台湾)为共同第一作者,张金方教授和中央研究院生物医学科学研究所李育儒教授(台湾)为共同通讯作者,武汉大学为第一署名和通讯单位。此外,感谢哈佛医乐鱼平台魏文毅教授、中国科乐鱼平台上海分子细胞科学卓越创新中心高大明教授、西安交通大学第一附属医院高杨教授、以及杭州师范大学丛羽生教授对本项研究提供的建议与帮助。

本项工作得到了科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金面上项目、国家海外引进高层次人才青年项目、以及武汉大学泰康生命医学中心经费等资助。本研究还获得武汉大学乐鱼平台仪器设备共享中心、实验动物中心和行政团队的大力支持。

张金方教授课题组主要从事肿瘤免疫治疗方面的研究,自2019年在武汉大学建立独立实验室以来,以最后通讯作者在Molecular Cell(2024),Nature Communications(2022,2023),Cell Chemical Biology(2023)以及Trends in Cancer(2021)等期刊发表高水平学术论文。其在哈佛医乐鱼平台从事博士后和讲师期间,以第一作者在Nature (2018),Cancer Discovery (2019),Developmental Cell(2019)以及Molecular Cell,(2016)等杂志发表重要研究性学术论文。热烈欢迎优秀的博士毕业生申请武汉大学“弘毅博士后”加入张金方课题组,一起探讨肿瘤免疫治疗方面的研究,具体博士后待遇参考武汉大学“弘毅博士后”计划2024年全球招募公告(https://www.whu.edu.cn/info/1118/174554.htm)。

全文链接:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.01.024


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